Immunometabolic control of antifungal innate immunity

Abstract

Infections caused by fungi of the Aspergillus genus remain a leading cause of morbidity and mortality among immunocompromised hosts, such as patients with hematological malignancies or patients undergoing solid organ and stem-cell transplantation. Despite recent improvements, accurate diagnosis of infection and timely application of antifungals are still not efficient. Thus, the design of novel preventive approaches will benefit from an improved understanding of the dynamics of the host-fungus interaction. In this regard, alterations in the cellular metabolism represent a fundamental mechanism by which immune cells rapidly adapt their metabolic programs to meet specialized host defense needs. By fueling cell fate decisions and effector functions of immune cells, metabolic pathways are critical during immunity and inflammation. Among the metabolic pathways and associated metabolites, the catabolism of amino acids is known to play a crucial role in the immune response, contributing to the production of immune mediators such as cytokines, chemokines and antimicrobial proteins. We resorted to well-established cellular models to characterize the amino acid metabolism of macrophages in response to A. fumigatus infection. Our results reveal a metabolic reprogramming with the induction of aerobic glycolysis and with a characteristic amino acid consumption profile triggered by A. fumigatus infection in human macrophages. In order to perform an integral study of the immune-metabolic traits of the innate response to fungal infection, we also demonstrated the contribution of key metabolic regulators in the activation of innate antifungal immunity, namely 5' adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK). By understanding how immunometabolic networks coordinate macrophage function, we may contribute towards innovative therapeutic approaches or metabolic adjuncts to reorient host cells towards immune protection during fungal infection.

Infeções fúngicas causadas pelo fungo do género Aspergillus representam uma das principais causas de morbidade e mortalidade em pacientes imunocomprometidos incluindo doentes hematológicos e doentes sujeitos a transplante de progenitores hematopoiéticos. Embora se tenham desenvolvido novos tratamentos antifúngicos, a incidência de infeções fúngicas como a Aspergilose Invasiva continuam a aumentar. Neste sentido, uma melhor compreensão da dinâmica da interação-fungo-hospedeiro poderá contribuir para o desenho de novas abordagens antifúngicas. A este respeito, alterações no metabolismo celular representam um mecanismo fundamental pelo qual as células do sistema imunitário adaptam rapidamente os seus programas metabólicos para atender às necessidades especializadas de defesa do hospedeiro. Deste modo, as vias metabólicas são críticas durante a imunidade e a inflamação, contribuindo para a modulação das funções efectoras das células do sistema imunológico. Sabe se que o catabolismo de aminoácidos desempenha um papel crucial na resposta imunitária, contribuindo para a produção de mediadores imunológicos como citoquinas, quimiocinas e proteínas antimicrobianas. Recorrendo a modelos celulares bem estabelecidos, os nossos resultados revelaram que a infeção de macrófagos humanos por A. fumigatus induz uma reprogramação metabólica com a indução da glicólise aeróbia e com um consumo característico de aminoácidos. De forma a fazer um estudo integral dos traços imuno-metabólicos da resposta inata à infeção fúngica, demonstramos ainda, a contribuição de reguladores metabólicos chaves na ativação da imunidade antifúngica inata, nomeadamente, da proteína quinase ativada por adenosina monofosfato (AMPK). Desta forma, com o conhecimento dos perfis imuno-metabólicos e como a sua manipulação pode afetar o fenótipo efector das células imunitárias, podemos contribuir para abordagens terapêuticas inovadoras com o objetivo de reorientar as células do hospedeiro para a proteção imunológica durante a infeção fúngica.