Addressing tumor chemotherapy resistance through smart drug delivery

Abstract

Nanossistemas de entrega de fármacos são utilizados para tratar uma vasta gama de condições, incluindo tumores sólidos. O objectivo da distribuição controlada de fármacos é encontrar o equilíbrio entre a terapia e os efeitos secundários reduzidos. No entanto, as células tumorais estão constantemente a evoluir mecanismos de resistência a fármacos, que sabotam e invalidam os tratamentos. Como consequência, está a ser investigado um nanocomposto híbrido orgânico/inorgânico para integrar sinergicamente capacidades de diagnóstico, terapêuticas e de modulação à resistência a fármacos numa só formulação. Neste estudo é desenvolvido um dispositivo de teranóstico, para administração de fármacos, controlado externamente. Os nanoveículos sólido lipidícos biocompatíveis foram carregados com nanopartículas magnéticas responsivas, doxorubicina, e verapamil, e foram caracterizados físico-química e funcionalmente. Os nanoveículos são esféricos e variam em tamanho de 150 a 200 nm, o que os torna ideais para administração, uma vez que este tamanho permite tirar partido da efeito de permeabilidade e retenção melhorada das células cancerígenas. Os nanoveículos apresentam um comportamento superparamagnético, tornando-os excelentes agentes de contraste T2 para o diagnóstico por ressonância magnética. Além disso, a encapsulação de nanopartículas de magnetite torna-o adequado para tratamentos de hipertermia, devido ao seu grande potencial de aquecimento se exposto a um campo magnético alternado. Uma avaliação in vitro dos efeitos das nanopartículas foi realizada em células de cancro colorrectal resistentes à doxorubicina (HCT-15) e em células de cancro da mama não resistentes à doxorubicina (HS-578T). Os ensaios de toxicidade confirmaram a biocompatibilidade do veículo e das nanopartículas magnéticas encapsuladas em concentrações clinicamente relevantes. Ao expor in vitro as nanopartículas carregadas com doxorubicina e verapamil, a um campo magnético, conseguiu-se um melhoria do efeito anti-tumoral demonstrando o potencial destas partículas para aumentar o efeito dos tratamentos clássicos através da combinação sinérgica de três fatores diferentes. Os sistemas de distribuição concebidos representam um passo em frente para o objectivo final de teranóstico personalizado. Os resultados obtidos são promissores para a utilização dos nanocompostos no diagnóstico precoce, e tratamento sinergético de tumores sólidos. Isto poderá resultar nos há muito desejados objetivos de menor toxicidade sistémica, eficiência dos agentes de contraste, maior eficácia anti-tumoral, e menos efeitos secundários na terapia do cancro.

Promising nano drug delivery systems are now being used to treat a wide range of conditions, including solid malignant tumors. The goal of controlled drug distribution is to find the optimum balance between therapeutic gain and therapy-induced side effects. Nevertheless, tumor cells are constantly evolving multi-drug resistance mechanisms, which undermine and invalidate the treatments. Therefore, the use of a hybrid organic/inorganic nanocomposite to synergistically integrate diagnostic, therapeutic, and multi-drug resistance modulating capabilities into a clinically useful formulation is being investigated. An externally controlled theranostic multi-drug delivery device with increased antitumoral activity is developed in this study. Biocompatible solid lipid nanocarriers were loaded with response magnetic nanoparticles, doxorubicin, and verapamil, and were physico-chemically and functionally characterized. The nanoparticles are round and range in size from 150 to 200 nm, making them excellent for administration, since this size makes them ideal to take advantage of the enhanced permeability and retention effect of cancer cells. The nanocarriers showed a superparamagnetic behaviour, making them excellent T2 contrast agents in magnetic resonance imaging diagnosis. Furthermore, the inclusion of magnetite nanoparticles onto the delivery vehicle makes it also suitable for thermo-regulated treatments, due to its great heating potential when exposed to an alternating magnetic field. An in vitro evaluation of the magnetic solid lipid nanoparticles effects was performed in both doxorubicin resistant colorectal cancer cells (HCT-15) and doxorubicin non-resistant triple negative breast cancer cells (HS-578T). Toxicity assays confirmed the biocompatibility of the vehicle and the encapsulated magnetic nanoparticles at clinically relevant concentrations of iron ions. By exposing magnetic solid lipid nanocarriers loaded with doxorubicin, and verapamil to a magnetic field in vitro, a better anti-tumoral effect was achieved demonstrating the potential of these particles to enhance the effect of traditional treatments by synergistically combining the three effects (chemotherapy/multi-drug resistance modulating/hyperthermia). The designed delivery systems represent a step forward towards the final goal of personalised theranostics. The obtained results are promising for the use of the nanocomposites reported in early diagnosis, condition monitoring, and synergetic treatment of solid tumors. This could result in the long desired aims of lower systemic toxicity, contrast agent efficiency, increased anti-tumoral efficacy, and less side effects in cancer therapy.