Estudos para a produção em larga escala de moléculas tricíclicas baseadas em cromenos

Abstract

O cancro foi uma das principais causas de morte mundialmente em 2020, sendo o cancro da mama o mais diagnosticado e o que maior mortalidade apresenta no sexo feminino. O cancro da mama triplo negativo (CMTN) é um cancro muito agressivo e associado a pior prognóstico. Os tratamentos do CMTN apresentam resultados limitados devido à falta de eficácia e resistências ao tratamento. Revela-se, por isso, de extrema importância o desenvolvimento de compostos que proporcionem melhores resultados terapêuticos. Os cromenos são reportados na literatura como compostos com potencial atividade anticancerígena no cancro da mama, incluindo no CMTN. Este trabalho teve como objetivo a síntese de novos derivados de cromenos e o estudo de novas estratégias para a síntese destes compostos previamente obtidos pelo grupo de investigação. Inicialmente, sintetizou-se o sal de cloreto de cianometilpiridínio e, após a reação deste com diversos salicilaldeídos, isolaram-se os respetivos 2H-iminocromeno com bons rendimentos. Posteriormente, por reação dos 2H-iminocromenos com N-metilpiperazina, prepararam-se os derivados de 2-imino-2H-cromen-3-amina. Estes compostos foram obtidos com rendimentos moderados a bons. Os derivados dos 2-(4-bromofenil)-1,9-dihidrocromeno[2,3-d]imidazole foram sintetizados a partir da reação dos sais de cloreto de 3-amino-2H-cromen-2-iminium com 4- bromobenzaldeído, seguindo o processo de síntese previamente reportado pelo grupo de investigação. A síntese destes compostos poderia ainda ser otimizada, pelo que se decidiu estudar a reação “one-pot” dos compostos de metileno ativado com a o-vanilina, tendo também por base estudos realizados pelo grupo de investigação. Estas reações não foram bem sucedidas, uma vez que ocorriam na presença de base, o que poderia converter a o-vanilina na sua forma aniónica, reduzindo a facilidade de ataque nucleofílico ao grupo carbonilo do aldeído. Desta forma, realizaram-se reações de acilação para proteger o grupo OH do salicilaldeído e, de seguida, tentou se reagir os aldeídos acilados com compostos de metileno ativado. No entanto, também estas reações não permitiram chegar aos resultados desejados. Neste trabalho, foram sintetizados cinco novos derivados de 2-(4-bromofenil)-1,9- dihidrocromeno[2,3-d]imidazole, os quais deverão futuramente ser testados como agentes anticancerígenos em células do CMTN. Durante o estudo das reações de compostos de metileno ativado com salicilaldeídos, apesar de não terem sido obtidos os resultados esperados, sintetizaram-se três compostos a partir de reações de acilação.

Cancer was a leading cause of death worldwide in 2020, with breast cancer being the most diagnosed and the one with the highest mortality in females. Triple negative breast cancer (TNBC) is a very aggressive cancer and associated with a poor prognosis compared to other breast cancer subtypes. TNBC treatments show limited results due to lack of efficacy and resistance to treatment. Therefore, it is extremely important to develop new drugs to achieve better therapeutic results. Chromene-based compounds are reported in the literature as potential anticancer agents for breast cancer, including TNBC. The aim of this work was the synthesis of new chromene derivatives and the study of new synthetic strategies for chromenes that were previously isolated by the research group. The cyanomethylpyridinium chloride salt was initially synthesized and reacted with different salicylaldehydes, leading to the respective 2H-iminochromene were isolated in good yields. Subsequently, by reacting these 2H-iminochromenes with N-methylpiperazine, 2-imino-2H chromen-3-amine derivatives were prepared. These compounds were obtained in moderate to good yields. 2-(4-Bromophenyl)-1,9-dihydrochromeno[2,3-d]imidazole derivatives were synthesized from the reaction of the corresponding 3-amino-2H-chromen-2-iminium chloride salts with 4- bromobenzaldehyde, following the synthetic process previously reported by the research group. The synthesis of these compounds could still be optimized, which is why it was decided to study the one-pot reaction of activated methylene compounds with o-vanillin, also based on studies previously developed by the research group. These reactions were not successful, since they occurred in the presence of base, which could convert o-vanillin into its anionic form, reducing the nucleophilic attack on the carbonyl group of the aldehyde. Acylation reactions were performed to protect the OH group of salicylaldehyde, in order to overcome this problem. An attempt was made to react the acylated aldehydes with activated methylene compounds, but unfortunately these reactions did not allow to obtain the desired product. In this work, 5 new derivatives of 2-(4-bromophenyl)-1,9-dihydrochromene[2,3-d]imidazole were synthesized and will be tested in the future as anticancer agents in TNBC cells. During the study of the reactions of activated methylene compounds with salicylaldehydes, although the expected results were not obtained, three compounds were synthesized from the acylation reactions.