Desenvolvimento in silico de novos agentes antimicrobianos derivados da polimixina B

Abstract

A resistência antimicrobiana (RAM) é um dos principais problemas de saúde pública da atualidade, provocando uma morbimortalidade significativa. A evolução deste problema, agravada pelo lento desenvolvimento de novos antimicrobianos, levou à reconsideração do uso das polimixinas, fármacos que já estavam em desuso devido a sua alta toxicidade. Na tentativa de diminuir a sua toxicidade e/ou melhorar a sua atividade antimicrobiana, vários análogos de polimixinas são gerados através de diferentes estratégias, principalmente experimentais. Como tal, estão em falta abordagens mais rápidas e fiáveis para tornar o design de análogos mais eficaz, a fim de combater a RAM o mais rápido possível. A solução para acelerar a descoberta de novos fármacos provavelmente está no uso de abordagens in silico, com métodos de machine learning (ML), devido ao seu ritmo mais rápido e baixo custo. Neste trabalho, a atividade de análogos da polimixina B foi modelada usando modelos semi quantitativos de relação estrutura-actividade baseados em ML. Neste contexto, foram aplicados três algoritmos diferentes de ML (árvore de decisão, floresta aleatória e AdaBoost) em dez famílias diferentes de descritores moleculares ao conjunto de dados de 413 pares molécula/microrganismo proveniente da PubChem e dos ensaios laboratoriais. O modelo DT/Estate_VSA destacou-se como promissor, com exatidões e previsões verdadeiras altas, bem como previsões falsas negativas e falsas positivas muito baixas. Este modelo foi aplicado para prever a atividade antimicrobiana de seis análogos das polimixinas B e E, sendo que todos são previstos como promissores para Pseudomonas e não promissores para Acinetobacter. Para Escherichia, os três análogos mais hidrofílicos foram previstos como promissores e os outros três como não promissores. Estes análogos estão a ser sintetizados e posteriormente serão testados quanto a sua atividade in vitro.

Antimicrobial resistance (AMR) is one of the main public health problems today, causing significant morbidity and mortality. The evolution of this problem, aggravated by the slow development of new antimicrobials, led to the reconsideration of the use of polymyxins, drugs that were already in disuse due to their high toxicity. In an attempt to decrease its toxicity and/or improve its antimicrobial activity, several polymyxin analogues are generated through different strategies, mainly experimental. As such, faster and more reliable approaches to make analogue design more effective in order to tackle AMR as quickly as possible are lacking. The solution to accelerate the discovery of new drugs probably lies in the use of in silico approaches, with machine learning (ML) methods, due to their faster pace and low cost. In this work, the activity of polymyxin B analogues was modelled using semi-quantitative structure activity relationship models based on ML. In this context, three different ML algorithms (decision tree, random forest, and AdaBoost) were applied in ten different families of molecular descriptors to the dataset of 413 molecule/microorganism pairs from PubChem and laboratory assays. The DT/Estate_VSA model stood out as promising, with high true accuracies and predictions, as well as very low false negative and false positive predictions. This model was applied to predict the antimicrobial activity of six polymyxin B and E analogues, all of which are predicted to be promising for Pseudomonas and not promising for Acinetobacter. For Escherichia, the three most hydrophilic analogues were predicted to be promising and the other three to be unpromising. These analogues are being synthesized and will later be tested for their in vitro activity.