Development of neuroprotective lipid nanocarriers for Alzheimer’s disease

Abstract

As doenças neurodegenerativas estão a crescer exponencialmente com o envelhecimento da população. A doença de Alzheimer a principal causa de demência, apresentando alarmantes taxas de incidência, principalmente em idosos. Atualmente, estima-se que 50 milhões de pessoas vivam com Alzheimer em todo o mundo, e esse número deve chegar a 152 milhões até 2050 se não existirem intervenções eficazes. Esta doença neurodegenerativa é caracterizada pela acumulação das proteínas Amyloid β e Tau, que em conjunto com espécies reativas de oxigénio apresentam os mais importantes hallmarks da doença. O conhecimento nos ramos da nanotecnologia e nanomateriais está em crescimento, e o nosso grupo de investigação desenvolveu lipossomas que mimetizam as propriedades dos exossomas, especialmente o conteúdo lipídico da membrana, mas também exibem a facilidade de produção e escalabilidade da produção de lipossomas. Estes sistemas facilmente encapsulam curcumina e siRNA anti-Tau. A curcumina é uma molécula antioxidante ligada a possíveis tratamentos contra várias características da doença. O siRNA anti-Tau tem como alvo diminuir os níveis patogénicos da proteína Tau hiper fosforilada. Estes lipossomas apresentam boas características e estabilidade a 37° C, apresentando muito baixo efeito hemolítico comparando com outros tipos de nanopartículas, principalmente metálicas, e boas condições para administração intravenosa. Estes sistemas parecem entregar eficazmente os compostos bioativos em células SH-SY5Y, tendo um efeito nos níveis de expressão do gene Tau. Além disso, mostram resultados promissores na reversão da toxicidade implementada com cloreto de alumínio e na diminuição da atividade da acetilcolinesterase, especialmente em embriões de peixe-zebra. Além de os exossomas tipo lipossomas com curcumina e siRNA apresentarem bons resultados em diminuir a toxicidade incutida, a mistura destes dois sistemas apresentou os resultados mais promissores. Neste trabalho, os sistemas desenvolvidos apresentaram boas características para administração intravenosa e alcançar o cérebro. Além disso, um possível modelo da doença de Alzheimer e os efeitos benéficos dos sistemas foram testados, obtendo-se resultados promissores. Tentou-se encapsular simultaneamente curcumina e siRNA, sem sucesso, mas a aplicação de ambos em sistemas diferentes parece representar uma boa solução, e uma estratégia terapêutica promissora.

Neurodegenerative diseases are becoming more frequent with the ageing of the world population. Alzheimer’s disease is the major responsible for all cases of dementia and is becoming a major problem worldwide, with an alarming increase in incidence rates. Currently, an estimated 50 million people are living with Alzheimer's globally, and this number is projected to reach 152 million by 2050 if no effective interventions are found. This neurodegenerative disease is characterized by the accumulation of Amyloid β and Tau proteins into senile plaques and neurofibrillary tangles, respectively. This protein aggregates together with the accumulation of reactive oxygen species present the most important hallmarks of the disease. The nanotechnology and nanomaterials field are upon rising knowledge, and our research group has developed exosome-like liposome particles that mimic the properties of exosomes, especially their membrane lipid content and have the ease of production and scalability of the production of liposomes. These exosome-like nanoparticles can easily encapsulate curcumin and siRNA anti-Tau. Curcumin is an antioxidant molecule that is linked to possible treatments against various hallmarks of Alzheimer’s disease. The anti-Tau siRNA aims to reduce the levels of pathogenic hyperphosphorylated Tau protein. These systems have a low size and PDI being stable at 37° C, having a very low hemolytic effect compared to other types of nanoparticles, mainly metallic, which makes them adequate for intravenous administration. These systems seem to efficiently deliver the bioactive compounds into SH-SY5Y cells and influence the expression levels of the Tau gene. Moreover, they show promising results in reverting toxicity implemented with aluminium chloride and decreasing acetylcholinesterase activity, especially in zebrafish embryos. Although curcumin and siRNA loaded exosome-like liposomes are effective in reducing this toxicity, the mixture of these two systems presented the most promising results. The exosome-like liposomes developed in this work presented good characteristics for possible administration by intravenous injection and reaching the brain. Furthermore, a possible model for Alzheimer’s disease, coupled with the possible benefic effects of the nanocarriers, was tested and promising results were obtained. Curcumin and siRNA were previously attempted to encapsulate together, ineffectively, but the application of both in separate systems may present a good solution and a promising therapeutic approach.