Neurodegenerative role of stress and glucocorticoid hormones trought Alzheimer's disease Tau protein: a proteomic link between stress and brain pathology

Abstract

The importance of mechanistic understanding of TAU-mediated neurodegeneration as well as of involvement of risk factors in Alzheimer’s disease (AD) and related Tauopathies has been recently recognized towards prevention of tauopathy-associated dementias. Several lines of clinical investigation have identified different risk factors such as aging, genetic mutations, stressful environmental circumstances and gender, although their inter-significance to the onset and progression of TAU-related AD pathology is unclear. Previous studies have revealed that stress triggers APP misprocessing and Aβ generation as well as abnormal tau hyperphosphorylation but there is lack of molecular evidence of stress role on TAU aggregation mechanisms and its significance on cognitive and the less studied emotional component of AD pathology. Using a newly generated transgenic model expressing P301L-TAU, this study shows that prolong stress triggers TAU pathology, aggravating levels of tau aggregates and associated behavioral impairments in a gender-specific manner, with female animals being more vulnerable to the deleterious effects of stress which influences both their emotional and cognitive status. Furthermore, molecular analysis revealed that stress deregulated chaperone-mediated TAU degradation machinery by altering molecular chaperones such as Hsp90 and Hsp70 while it resulted in increased generation of truncated TAU triggering apoptotic pathways. These Master project findings provide further molecular evidence of the neurodegenerative potential of stress providing further support of gender implication in stress-triggered brain pathology in AD and other Tauopathies.

Compreender os mecanismos moleculares bem como o envolvimento dos factores de risco no desenvolvimento das doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer ou as Tauopatias, tem sido um dos grandes focos de interesse da comunidade científica, de forma a identificar as estratégias preventivas destas demências. Várias linhas de investigação científica têm vindo a identificar alguns factores que contribuem para o desenvolvimento da Doença de Alzheimer, tais como a idade, mutações específicas ou parâmetros ambientais, no entanto a sua relevância no contexto destas patologias ainda é escasso. Estudos recentes demonstraram o envolvimento do stresse crónico e das hormonas de resposta ao stresse, os glucocorticóides, como potenciais agentes desencadeadores/promotores dos mecanismos neurodegenerativos da doença de Alzheimer, e com impacto tanto a nível cognitivo e na componente emocional da doença. Neste trabalho estudamos um ratinho transgénico que expressa a Tau humana mutada que contém uma das mutações identificadas mais comuns (P301L). Demonstramos que o stresse crónico despoleta algumas das características patológicas associadas com as Tauopatias e que este efeito é dependente do género do animal. Enquanto que os machos apenas apresentam um fenótipo ansioso, nas fêmeas, o stresse crónico despoleta/agrava a formação dos agregados da Tau e induz o aparecimento de deficits cognitivos (além dos emocionais). A análise molecular revelou ainda que o stresse desregula a maquinaria celular envolvida no folding/degradação da Tau, pois altera os níveis das Hsp90 e 70; e também parece ter um efeito substancial nos níveis envolvidos na apoptose (Bcl2,Bax). Este estudo contribuiu para o melhor conhecimento dos mecanismos moleculares patogénicos induzidos pelo stresse no contexto de uma Tauopatia, e demonstrou que o género é um factor determinante no desenvolvimento destas patologias.