Análogos do psolareno com um núcleo de dibenzofurano, xantona ou carbazole: síntese e aplicações

Abstract

O uso de fármacos para o tratamento de doenças de pele remonta já ao antigo Egipto. Nesses tratamentos eram usadas plantas, a partir das quais se faziam preparações que eram ingeridas, ou aplicadas na pele dos pacientes que depois se expunham ao Sol. Os psoralenos, também chamados furocumarinas, são produtos provenientes dessas plantas que hoje em dia são preparados no laboratório. São compostos fotossensibilizadores, usados em fotomedicina, há vários anos, para o tratamento de doenças da pele como a psoríase. Alguns estudos indicam que podem também ser usados para o tratamento do linfoma das células T, na prevenção da rejeição de órgãos transplantados e, ainda, no tratamento de outras doenças. O objectivo do trabalho descrito nesta tese foi a síntese de análogos dos psoraienos e eventualmente a determinação de propriedades fotofTsicas, fotoquírnicas e biológicas, podendo assim dar uma pequena contribuição para o esclarecimento do mecanismo de acção e para a melhoria da eficiência terapêutica desta família de co ni postos. Foram sintetizados vários derivados de benzopsoralenos, piranoxantonas e piratiocarbazoles substituidos, na sua maioria, com um grupo éster. As estratégias de síntese mais utilizadas iniciaram-se pela preparação de dibenzofuranóis e hidroxixantonas. Estes compostos e os dibenzofuran-2-ol e carbazol-2-ol foram, de seguida, formilados por diferentes métodos (Reimer-Tiemann, Vilsrneier, Duff e via litiação. seguida de reacção com uma formamida) e, finalmente, procedeu-se ao fecho do anel de piranona através de condensações do tipo de Knoevenagel. Verificou-se que a etapa da formilação fez diminuir o rendimento global das sínteses. Outra estratégia de síntese envolveu o rearranjo de Fries do etanoato de dibenzofuran-2-ilo do qual se fez um estudo sistemático por HPLC. Os produtos obtidos neste rearranjo deram origem a psoralenos polissubstituídos, através do mesmo tipo de condensação. Os estudos das propriedades fotofísicas, fotoquímicas e biológicas demonstraram que vários dos compostos sintetizados, sobretudo aqueles que apresentam estruturas angulares, têm uma eficiência de formação de oxigénio singuleto elevada e também uma actividade inibitória moderada, ia vitro e na ausência de luz, do crescimento de linhas celulares tumorais humanas: MCF-7 (cancro da mama), NCT H460 (cancro do pulmão) e SF-268 (cancro do sistema nervoso central).

The use of drugs for treatment of skin conditions goes as far back as the ancient Egypt. Concoctions prepared from plants were either ingested or applied topically, being the patient then exposed to sunlight. Psoralens, also known as furocoumarins, are natural substances. Today several derivatives of such substances are synthesized in laboratory. They are photosensitizers, and have been used in photomedicine in the treatment of skin diseases such as psoriasis. Some studies point that they may be also used for the treatment of other health conditions such as T cell lymphoma and transplanted organ rejection. The objective of the work described in this thesis was the synthesis of psoralen analogues and the determination of their photophysical, photochemical and biological properties, in pursue of knowledge about the mode of action and therapeutic efficiency of this family of compounds. Several substituted derivatives of benzopsoralens, pyranoxanthones and pyranocarbazoles, the majority of them containing an ester group, have been prepared. The main synthetic method was to start with dibenzofuranols and hydroxyxanthones. Those were then formylated using a number of different methods (Reirner-Tiemann, Vilsmeier, Duff, via lithiation, followed by quenching with a formamide). Finally the pyranone ring was closed through a Knoevenagel type condensation. The formylation was a crucial step that caused the global yield of the preparations to be significantly reduced. Another synthetic method involved a systematic study of the Fries rearrangement of dibenzofuran-2-yl ethanoate by HPLC. The products obtained in this rearrangement were submitted to the same type of condensation giving rise to polysubstituted psoralens. Studies of the photophysical, photochemical and biological properties of the obtained compounds, have shown that the angular analogues sensitized the formation of singlet oxygen with high efficiency. It was also observed a moderate inhibitory activity, in vitro and in the dark, of the growth on the human tumour cell lines MCF-7 (breast cancer). NCI-H460 (lung cancer) and SF-268 (central nervous system cancer).