Systems-level modelling of the cancer and immune metabolome to improve immunotherapeutic outcomes

Abstract

A medicina de precisão busca fornecer terapias para diversas doenças que sejam adequadas para (grupos de) pacientes específicos. O cancro é uma doença causada por células anormais que se multiplicam descontroladamente e, dada a sua heterogeneidade e base genética, é um dos desafios mais relevantes para a medicina de precisão. As imunoterapias podem ser adaptadas para indivíduos específicos, fornecendo formas interessantes de combater o cancro, induzindo ou aprimorando as respostas naturais do sistema imunológico dos pacientes, o que pode traduzir-se em terapias com menos efeitos colaterais. Neste trabalho, o objectivo foi o de desenvolver abordagens computacionais baseadas em mineração de dados ómicos e modelação metabólica que ajudem os esforços personalizados de descoberta de medicamentos com o mínimo de efeitos secundários. Para isso, foram desenvolvidos modelos metabólicos de células T de tumores e tecidos saudáveis com base em dados ómicos de single-cell. O single-cell RNAseq (scRNAseq) é uma ótima ferramenta para a reconstrução de modelos metabólicos específicos para cada paciente e tipo de célula. No entanto, esta abordagem não foi ainda aproveitada no campo da imunoterapia tumoral. Numa fase inicial, construímos um atlas de dados de scRNAseq para cancro colorretal, que foi usado para reconstruir 196 modelos de vários sub-tipos de células T do micro-ambiente desse tumor. Além disso, realizou-se uma análise do desempenho de vários métodos de deconvolução do tumor, para permitir que os dados de bulk RNAseq amplamente disponíveis sejam usados na modelação metabólica de tipos de células presentes no micro-ambiente do cancro colorretal.

Precision medicine seeks to provide therapies for different diseases that are adequate for specific (groups of) patients. Cancer is a a disease caused by abnormal cells that multiply uncontrollably and given its heterogeneity and genetic basis, is one of the most relevant challenges for precision medicine. Immunotherapies can be tailored for specific subjects, providing attractive ways to fight cancer by inducing or enhancing patients’ natural immune system responses, which can lead to therapies with less side effects. In this work, we aimed to develop computational approaches based on omics data mining and metabolic modelling that could help, in the future, personalised drug discovery efforts with minimum off-target effects. For this, metabolic models of T-cells from tumour and healthy tissues based on single-cell omics data were developed. Single-cell RNAseq is a great tool for the reconstruction of metabolic models with patient- and cell-type- scpecificity. However, this approach has not been exploited in the field of tumour immunotherapy. We constructed an atlas of scRNAseq data for colorectal cancer, which was used to reconstruct 196 models of various T-cell subtypes from the micro-environment of this tumour. Furthermore, the benchmarking of several tumour deconvolution methods was performed to allow the extensively available bulk RNAseq data to be optimally used in cell-type specific modeling of the colorectal cancer.