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https://hdl.handle.net/1822/84639
Título: | Systems-level modelling of the cancer and immune metabolome to improve immunotherapeutic outcomes |
Outro(s) título(s): | Modelação do metaboloma do cancro e do sistema imunitário de forma a melhorar resultados imunoterapêuticos |
Autor(es): | Cardoso, Sara Manso Sousa |
Orientador(es): | Rocha, Miguel Miranda, Noel de Ruano, Dina |
Palavras-chave: | Modelos metabólicos Single-cell RNAseq Cancro colorectal Deconvolução de tumores Metabolic modeling Colorectal cancer Tumour deconvolution |
Data: | 18-Mai-2023 |
Resumo(s): | A medicina de precisão busca fornecer terapias para diversas doenças que sejam adequadas para
(grupos de) pacientes específicos. O cancro é uma doença causada por células anormais que se multiplicam
descontroladamente e, dada a sua heterogeneidade e base genética, é um dos desafios mais
relevantes para a medicina de precisão. As imunoterapias podem ser adaptadas para indivíduos específicos,
fornecendo formas interessantes de combater o cancro, induzindo ou aprimorando as respostas
naturais do sistema imunológico dos pacientes, o que pode traduzir-se em terapias com menos efeitos
colaterais.
Neste trabalho, o objectivo foi o de desenvolver abordagens computacionais baseadas em mineração
de dados ómicos e modelação metabólica que ajudem os esforços personalizados de descoberta de medicamentos
com o mínimo de efeitos secundários. Para isso, foram desenvolvidos modelos metabólicos
de células T de tumores e tecidos saudáveis com base em dados ómicos de single-cell. O single-cell
RNAseq (scRNAseq) é uma ótima ferramenta para a reconstrução de modelos metabólicos específicos
para cada paciente e tipo de célula. No entanto, esta abordagem não foi ainda aproveitada no campo da
imunoterapia tumoral.
Numa fase inicial, construímos um atlas de dados de scRNAseq para cancro colorretal, que foi usado
para reconstruir 196 modelos de vários sub-tipos de células T do micro-ambiente desse tumor. Além disso,
realizou-se uma análise do desempenho de vários métodos de deconvolução do tumor, para permitir que
os dados de bulk RNAseq amplamente disponíveis sejam usados na modelação metabólica de tipos de
células presentes no micro-ambiente do cancro colorretal. Precision medicine seeks to provide therapies for different diseases that are adequate for specific (groups of) patients. Cancer is a a disease caused by abnormal cells that multiply uncontrollably and given its heterogeneity and genetic basis, is one of the most relevant challenges for precision medicine. Immunotherapies can be tailored for specific subjects, providing attractive ways to fight cancer by inducing or enhancing patients’ natural immune system responses, which can lead to therapies with less side effects. In this work, we aimed to develop computational approaches based on omics data mining and metabolic modelling that could help, in the future, personalised drug discovery efforts with minimum off-target effects. For this, metabolic models of T-cells from tumour and healthy tissues based on single-cell omics data were developed. Single-cell RNAseq is a great tool for the reconstruction of metabolic models with patient- and cell-type- scpecificity. However, this approach has not been exploited in the field of tumour immunotherapy. We constructed an atlas of scRNAseq data for colorectal cancer, which was used to reconstruct 196 models of various T-cell subtypes from the micro-environment of this tumour. Furthermore, the benchmarking of several tumour deconvolution methods was performed to allow the extensively available bulk RNAseq data to be optimally used in cell-type specific modeling of the colorectal cancer. |
Tipo: | Tese de doutoramento |
Descrição: | Tese de doutoramento em Biomedical Engeneering |
URI: | https://hdl.handle.net/1822/84639 |
Acesso: | Acesso aberto |
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