Rational design and synthesis of novel selective PI3K inhibitors for cancer therapy

Abstract

A via da fosfatidilinositol-3 quinase (PI3K) é uma das cascatas de sinalização patogénica mais frequentemente ativada numa grande variedade de cancros. Nos últimos 15 anos tem havido um crescimento na procura de inibidores seletivos das 4 isoformas da classe I da PI3K, uma vez que demonstram melhor especificidade e reduzida toxicidade em relação aos inibidores existentes. Dada a similaridade estrutural entre alguns compostos reportados como inibidores seletivos de PI3K, e compostos sintetizados e testados pelo grupo de investigação, a possibilidade destes últimos poderem ser ativos nestes tipos de recetores foi considerada. Foi construída uma biblioteca virtual contendo 661 ligandos que se submeteu a um screening virtual nas 4 isoformas da classe I da PI3K. No screening foram identificados 68 ligandos selectivos, 60 para PI3Kα e 8 para PI3Kγ. A análise estatística dos resultados permitiu estabelecer correlações entre os dados de afinidade e algumas propriedades físico-químicos dos ligandos. Também foram investigados os locais de ligação estabelecidos pelos ligandos seletivos no centro ativo das isoformas alfa e gama da PI3K. Com o objetivo de sintetizar uma amostra dos ligandos submetidos ao screening virtual, foi estabelecida uma via sintética extensa a partir de reagentes comerciais, que se dividiu em duas partes: síntese de reagentes de partida e síntese de produtos finais. A síntese de reagentes de partida contemplou a preparação de derivados de 2-(3-aminofenil)-purina (1-23) através de uma abordagem sintética já reportada. A síntese de produtos finais ocorreu por reação dos compostos 1-23 com agentes acilantes seguida de reação com nucleófilos. Foram sintetizados uma série de diferentes amidas, ureias e carbamatos usando diferentes metodologias. De um modo geral, as abordagens sintéticas seguidas foram eficientes, contudo, em alguns casos há necessidade de algum trabalho futuro, para otimizar algumas das vias sintéticas.

The phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) pathway is one of the most frequently activated pathogenic signalling cascades in a wide variety of cancers. In the last 15 years there has been an increase in the search for selective inhibitors of the 4 class I isoforms of PI3K, as they demonstrate better specificity and reduced toxicity in comparison to existing inhibitors. Given the structural similarity between some compounds reported as selective PI3K inhibitors, and those synthesised and tested by the research group, the possibility that these may be active on these receptors was considered. A virtual library containing 661 ligands was constructed and subjected to a virtual screening on the 4 class I isoforms of PI3K. In the screening, 68 selective ligands were identified, 60 for PI3Kα and 8 for PI3Kγ. Statistical analysis of the results allowed the establishment of correlations between the affinity data and some of the physicochemical properties of the ligands. The binding sites established by the selective ligands in the active centre of the alpha and gamma isoforms of PI3K were also investigated. In order to synthesize a sample of the ligands submitted to virtual screening, an extensive synthetic route was established from commercial reagents and was divided into two parts: synthesis of starting reagents and synthesis of final products. The synthesis of starting reagents contemplated the preparation of 2-(3-aminophenyl)-purine derivatives (1-23) through an already reported synthetic approach. The synthesis of final products occurred by reaction of compounds 1-23 with acylation agents, followed by reaction with nucleophiles. A new series of different amides, ureas and carbamates were synthesised using different methodologies. Overall, the synthetic approaches followed were efficient, however, in some cases there is a need for some future work to optimise some of the synthetic routes.