Development of shape-tunabe metal-organic framework nanosystems for cancer immunotherapy

Abstract

O microambiente tumoral (TME) desempenha um papel crítico enquanto nicho ecológico essencial para o desenvolvimento e progressão do tumor, essencialmente devido à alta prevalência de células imunossupressoras, sendo os macrófagos associados a tumores (TAMs) os principais mediadores envolvidos no processo patológico do cancro. Os TAMs podem ser divididos em dois estados de polarização antagónicos: os macrófagos M1, pró inflamatórios, e os M2, anti-inflamatórios. De acordo com as suas funções, os TAMs presentes no TME são geralmente classificados como macrófagos do tipo fenotípico M2. Nos últimos anos, mais atenção tem sido direcionada para a reestruturação e coordenação de um TME inflamatório, e os TAMs surgiram como um paradigma para a compreensão da ligação entre a inflamação e o cancro. Uma extensão dessa perspetiva terapêutica reuniu esforços destinados a repolarizar os TAMs, induzindo a alteração do fenótipo M2 para o fenótipo M1. Em resposta a vários estímulos do microambiente, os macrófagos podem adotar diferentes fenótipos e funções. As nanopartículas de estrutura metalo-orgânicas (MOF NPs) têm sido amplamente utilizadas como sistemas controlados de libertação de fármacos e agentes terapêuticos para o cancro, devido às suas excelentes propriedades intrínsecas, tais como a alta capacidade de ajuste da sua forma. No entanto, a resposta imune celular modulada pelo ajuste da forma das NPs ainda não está clara. Neste estudo, quatro formas diferentes de MOF NPs de cobre foram sintetizadas (agulha, hexágono, quadrado e esférica) através do ajuste das condições de síntese, seguindo-se uma avaliação sistemática das suas propriedades físico-químicas, biocompatibilidade e respetiva capacidade de reprogramação imunológica. As diferentes formas das Cu MOF NPs apresentaram respostas imunes distintas. As NPs em forma de quadrado e agulha promoveram a polarização dos macrófagos para o fenótipo M1, enquanto as NPs com forma esférica e hexagonal melhoraram o perfil de expressão de biomarcadores de macrófagos tipo-M2. De um modo geral, este estudo oferece insights práticos sobre as interações entre as NPs e as células imunes, o que pode ter potenciais implicações na imunoterapia antitumoral baseada em NPs.

The tumor microenvironment (TME) plays a crucial role as an essential ecological niche for the onset and progression of cancer, the high prevalence of immunosuppressive cells, with tumor-associated macrophages (TAMs), are major contributing mediators in the pathological process of tumor. TAMs can be divided into two antagonistic polarization states: pro-inflammatory M1 and anti-inflammatory M2 macrophages. Consistent with their functions, TAMs are typically classified as M2-like macrophage phenotypes in the TME. Over the past few years, more attention has been focused on how to restructure and coordinate an inflammatory TME, and TAMs have emerged as a paradigm for understanding the link between inflammation and cancer. An extension of this therapeutic perspective has led to efforts aimed at repolarizing TAMs, shifting them from the M2-like macrophage phenotype to the M1 phenotype. In response to various microenvironmental stimuli, macrophages can adopt different phenotypes and functions. Metal-organic framework nanoparticles (MOF NPs) have been widely used as controlled drug delivery systems and cancer therapy agents due to their intrinsic superior properties, such as a highly structure-tunable capability. Yet, the cellular immune response modulated by tuning the shape of NPs remains unclear. Here, four distinct Cu MOF NPs with different shapes (needle, hexagon, square, and spherical) were synthesized by tuning the synthetic conditions, followed by systematically evaluating the physicochemical properties, biocompatibility, and immune-reprogramming capabilities. Cu MOF NPs with different shapes showed distinct immune responses. Square and needle shaped NPs promoted macrophage polarization into M1 phenotype, whereas spherically and hexagonally shaped NPs enhanced the expression profile of M2 biomarkers. Overall, this study offers practical insights into the interface interactions between NPs and immune cells, which might have potential implications for NP-based immunotherapy.