Individual performance in cognitive aging and deficit prevention by cognitive training in the rat: integration of structural, molecular and functional correlates

Abstract

O envelhecimento está associado a défices de memória. No entanto, as alterações cognitivas relacionadas com o envelhecimento variam significativamente entre indivíduos e domínios cognitivos. Até ao momento, a evidência sobre os mecanismos por detrás desta heterogeneidade é diminuta. Neste trabalho, fizemos a caracterização comportamental de uma grande coorte de ratos envelhecidos e jovens adultos. Mostramos que os ratos envelhecidos apresentavam uma menor aprendizagem espacial e flexibilidade comportamental. De realçar, o grau de declínio cognitivo foi altamente variável. Dada esta variabilidade, agrupamos os animais envelhecidos e jovens de acordo com a sua performance, caracterizando-os como bons ou maus. De seguida, exploramos os correlatos estruturais, funcionais e moleculares destas diferenças comportamentais no hipocampo e córtex pré-frontal medial, regiões chave envolvidas no funcionamento cognitivo e particularmente vulneráveis ao processo de envelhecimento. Os resultados mostraram que as diferenças individuais da função cognitiva podem ser correlacionadas com alterações estruturais, funcionais e moleculares nestas regiões, no entanto em sentidos opostos, tratando-se de animais novos ou envelhecidos. Enquanto que para os animais novos “maior é melhor”, parece que “menor é melhor” é mais apropriado aos animais envelhecidos. Nestes, a marcada heterogeneidade comportamental poderá ser atribuída a variações nos níveis de neurotrofinas e a um decréscimo da atividade autofágica. Pelo descrito, o desenvolvimento de intervenções que otimizam o funcionamento cognitivo é da maior relevância. Foi já descrito que o treino cognitivo pode aumentar a memória. Por esta razão, ensaiamos se o teste da tábua perfurada seria capaz de prevenir défices cognitivos dependentes de memória. As nossas descobertas sugerem que este treino tem efeitos benéficos duradouros. Potencialmente, o trabalho aqui apresentado poderá contribuir para a compreensão das diferenças cognitivas individuais relacionadas com a idade, podendo auxiliar no desenvolvimento de novas vias terapêuticas para um envelhecimento cerebral saudável.

Aging is commonly associated with memory impairments. However, age-related changes vary considerably across individuals and cognitive domains. Thus far, the evidence on the mechanisms underlying such heterogeneity is scarce. Thus, in the present work, we behaviorally characterized a very large cohort of old age and young adult male rats. We showed that old rats, on average, had poorer spatial learning and behavioral flexibility than young adults. Of notice, the degree of cognitive decline was highly variable. Given this variability, we clustered young and old animals according to individual cognitive performance and classified them as good and bad performers. We then explored the structural, functional, and molecular correlates of such behavioral differences in the hippocampus and medial prefrontal cortex. Both areas are key regions involved in cognitive functioning and particularly vulnerable to the aging process. The results of our work showed that individual differences in cognitive function can be correlated with structural, functional, and molecular changes in these brain regions, albeit in different directions in young and old animals. While for young individuals “bigger is better”, it seems that “smaller is better” is a more appropriate aphorism in what regards old subjects. Moreover, we provided evidence that, in older animals, dendritic length and volumetric differences, and concomitant behavioral heterogeneity, can be ascribed to variations in neurotrophin levels and decreased autophagic activity. In line with these results, the development of interventions to maintain cognitive functioning is of utmost importance. It’s known that cognitive training can enhance memory function. Therefore, we tested if the Hole Board test was able to prevent age-associated deficits. Our findings suggested that cognitive training had long-lasting improvements in age-induced impairments. Hopefully, the work we herein present will contribute to the understanding of age-related individual differences, both in rodents as in humans. We hope our work will aid in the development of new therapeutic avenues towards a successful brain aging and an increased “mindspan”.