Study of the neuroprotective activity of medicinal plants in Caenorhabditis elegans models of neurodegenerative diseases

Abstract

Frontotemporal Dementia with Parkinsonism associated to chromosome 17 (FTDP-17) and Machado-Joseph Disease (MJD) are two genetic neurodegenerative diseases caused by mutations in genes encoding for tau and ataxin-3, respectively, resulting in the expression of aggregation-prone forms of these proteins and leading to neuronal loss. Currently there is no effective treatment for neither of these diseases and novel therapeutic strategies are needed. Natural products have been explored as a source for innovative therapies. In this study, we describe the study of 5 natural extracts and 5 purified compounds from Chinese medicinal plants, in the C. elegans models of MJD and FDTP-17. We demonstrate the neuroprotective potential of an ethanolic (30% ethanol) extract from the Asian plant Hemerocallis citrina (HCE), which was able to improve significantly the locomotor deficits that characterize both disease models. Our results also revealed a complete dependency of the beneficial effects of HCE on specific components of the serotonergic signalling, namely the activity of the serotonin receptors SER-1, SER-4, SER-5 and SER-7 and transporter MOD-5. In addition, HCE treatment also activated distinct adaptative responses, in reporter strains, causing a moderate induction of the gcs-1 and hsp-6 genes, associated with the synthesis of glutathione (a potent cellular antioxidant) and with the mitochondrial unfolded protein stress response, respectively. The same treatment induced an evident nuclear translocation of the transcription factor HLH-30, an orthologue of the TFEB factor in mammalians, a regulator of several autophagy genes, suggesting an impact of this extract in the activation of this proteolytic mechanism, known to have neuroprotective and anti-aging effects. However, additional studies are still needed to identify which mechanisms are key for the therapeutic action of HCE. These results strengthen the relevance of bioactive compounds derived from plants as new therapeutic options to be explored for neurodegenerative disorders that remain without cure.

A Demência Frontotemporal com Parkinson associada ao cromossoma 17 (FTDP-17) e a doença Machado-Joseph (DMJ) são doenças neurodegenerativas causadas por mutações nos genes que codificam para as proteínas tau e a ataxina-3, respectivamente, resultando na expressão de formas proteicas propensas a agregação e levando à perda neuronal. Actualmente não existe tratamento eficaz para nenhuma destas doenças e são necessárias novas estratégias terapêuticas. Os produtos naturais têm sido explorados como fonte de terapias inovadoras. Neste estudo, descrevemos o estudo de um conjunto de 5 extractos naturais e 5 compostos purificados provenientes de plantas medicinais chinesas, nos modelos C. elegans da DMJ e de FTDP-17. Um extracto etanólico (etanol a 30%) da planta asiática Hemerocallis citrina (HCE) foi identificado como tendo a capacidade de melhorar significativamente os défices locomotores de ambos os modelos. Os resultados sugerem também que o referido efeito é totalmente depende da sinalização serotonérgica, nomeadamente da actividade dos receptores SER-1, SER-4, SER-5 e SER-7 e do transportador de serotonina (MOD-5). O tratamento com HCE também induziu diferentes respostas adaptativas, em estirpes repórter, causando uma activação moderada da expressão dos genes gcs-1 e hsp-6, envolvidos respectivamente na síntese de glutationa (um potente antioxidante celular) e na resposta da mitocôndria ao stress proteico. De forma mais evidente, o tratamento dos animais com HCE induziu a translocação nuclear do factor de transcrição HLH-30, ortólogo do factor de transcrição TFEB em mamíferos, que regula a expressão de vários genes relacionados com a autofagia, sugerindo um papel deste extracto na activação deste mecanismo proteolítico, cujos efeitos neuroprotectores e anti-envelhecimento são já conhecidos. No entanto, mais estudos serão necessários para identificar quais os mecanismos chave para a acção terapêutica deste extracto. . Estes resultados reforçam a importância de compostos bioactivos derivados de plantas como novas estratégicas terapêuticas a serem exploradas para doenças neurodegenerativas que permanecem sem cura.